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年龄和同型半胱氨酸血浆水平是卵巢刺激后血栓并发症的危险因素

时间:2019-04-30 09:12:43  来源:南方39助孕

抽象

背景:卵巢刺激周期中血栓形成风险的程度尚不清楚。我们计算了一组女性开始新的卵巢刺激周期的血栓形成风险的程度,并研究了遗传性和获得性血栓形成倾向对这些事件的作用。方法:这是一项涉及临床研究中心门诊患者的观察性研究。接受卵巢刺激的连续妇女(n= 305)被登记。用于研究遗传性和获得性血栓形成倾向的血液样本在最后一个治疗周期后≥2个月获得。确定与血栓形成事件显着相关的标志物的优势比(OR)和置信区间(CI)。分析血液样品的血栓形成倾向的遗传和获得原因(抗凝血酶,蛋白C,蛋白S,抗磷脂抗体,因子V Leiden和FIIA20210突变,TT677 MTHFR基因型和同型半胱氨酸血浆水平)。结果:在4/747个卵巢刺激周期中观察到血栓形成事件,患病率为0.5%,相当于每100 000个周期/女性1.6个。年龄≥39岁,高于97.5百分位的同型半胱氨酸血浆水平与IVF期间的血栓形成事件显着相关[OR 15.2(95%CI 2.0-115.0)和14.4(1.5-141)。3)分别]。结论:年龄≥39岁,轻度高同型半胱氨酸血症与IVF期间血栓形成事件的发生密切相关。

年龄,同型半胱氨酸,IVF,血栓形成倾向,血栓形成事件
话题:
 
  • 同型半胱氨酸
  • 同型半胱氨酸血症
  • 突变
  • 血栓形成倾向
  • 体外受精
  • 因素v莱顿
  • 抗磷脂抗体
  • 基因型
  • 等离子体
  • 抗凝血酶iii
  • 蛋白质
  • 蛋白质
  • 血栓
  • 亚甲基四氢叶酸还原酶(nadph2)

问题部分:
 不孕不育

介绍

众所周知,与妊娠和产褥期一样,血栓形成风险与激素疗法有关。IVF程序涉及使用GnRH和外源性促性腺激素对卵巢卵泡的受控药理学刺激,并且使用GnRH类似物或外源性促性腺激素需要卵巢刺激卵巢卵泡的女性可能因此遭受卵巢过度刺激综合征(OHSS)(Whelan和Vlahos,2000)。一些关于动脉和静脉血栓形成的病例报告已经发表(Baumann和Diedrich,2000年)但是,没有关于接近IVF的女性血栓并发症患病率的数据。作为卵巢刺激的并发症,血栓栓塞性疾病通常被认为是罕见的,主要发生在OHSS期间(Stewart ,1997)。

在一些情况下,在IVF周期期间发生血栓形成的患者中已经证实存在获得性或遗传性血栓形成倾向(Aurousseau ,1995 ; Loret de Mola ,2000)。

人们普遍认为,在排卵诱导时,高雌激素水平和增加的小卵巢卵泡数量易导致OHSS的发展(Belaen ,2001)。然而,高雌激素水平和卵巢卵泡数量对于严重OHSS的发展没有很高的预测价值(Loret de Mola ,2000)。

有人建议,在开始IVF治疗之前,应该建议患者并仔细评估血栓形成因子的存在。尽管与IVF技术相关的静脉和动脉风险的大小尚未确定(Arya ,2001),但也有人建议筛查所有接受辅助受孕治疗的患者的获得性和遗传性血栓形成倾向。

我们进行了一项旨在评估接近卵巢刺激IVF的女性血栓事件发生率的研究。此外,我们调查了遗传性或获得性血栓形成倾向与血栓形成事件发生之间的可能关系。

材料和方法

从2000年2月到2002年3月,305名妇女在开始新的卵巢刺激周期之前连续被转诊到我们的单位进行血栓形成筛查。那时,对所有妇女进行了问卷调查。收集了关于血栓栓塞事件的个人或家族史的详细信息,以及个人产科病史和不育原因。

没有女性患有动脉高血压,糖尿病,血脂异常,或有动脉或静脉血栓形成史。

多普勒超声检查,通气 - 灌注肺扫描或肺血管造影术客观证实了静脉血栓栓塞或浅静脉血栓形成的诊断。通过磁共振成像确认脑缺血事件。通过动脉造影记录动脉血栓形成。

16名女性被诊断为多囊卵巢综合症; 他们都没有发生缺血性事件。

该研究是在获得当地伦理委员会批准的知情同意后进行的。抽取血液用于测定血栓形成倾向的标志物,在卵巢刺激的最后一个周期后≥2个月。柠檬酸血液在3000rpm 30分钟内离心   10分钟,和血浆的等分试样储存在-80℃。

如其他地方所报道的,在所有患者中测定抗磷脂抗体狼疮抗凝血剂(LA)和IgG抗心磷脂抗体(aCL)(酶联免疫吸附测定; Byk Gulden,意大利)(Grandone ,1998)。

通过使用显色测定(Berichrom antithrombin III,Berichrom Protein C,DADE Behring; Asserachrom Free Protein S,Diagnostica Stago)分别测量蛋白C,抗凝血酶和游离蛋白S的活性。在BCT(DADE Behring)上进行凝固测定。所有变量的测定内和测定内系数分别<8.0%和<5.0%。

如在别处报道的那样,使用LC-MS / MS串联光谱法测量总血浆同型半胱氨酸(tHcy)(Magera ,1999)。简言之,在样品还原和脱蛋白后,在多反应监测模式中进行分析,其中通过从前体到产物离子的转变检测到tHcy和Hcy- d 4。在2.5分钟的分析中,tHcy和Hcy- d 4 的保留时间为1.5分钟。

DNA分析

通过使用标准技术从冷冻血液中获得白细胞DNA。如前所述(Grandone ,1997),通过PCR扩增因子V基因的220bp DNA片段,其包括核苷酸1691 。

为了鉴定因子II基因的G→A突变,获得345bp片段,然后如所述(Grandone ,1998)使用HindIII核酸内切酶消化。产生含有MTHFR基因的C677T多态性的198bp的片段,并使用Hinf I内切核酸酶消化,如别处所述(Grandone ,1998)。

统计分析

所有分析均根据社会科学统计软件包(SPSS 6.1 for Macintosh)进行。在装置差异的显着性通过非参数检验进行评价,而在比例的任何差异的显着性通过χ测试2 -test。等位基因和各组之间观察到的基因型的差异的显着性使用χ测试2 -test,分组的FII突变的纯合和杂载波之后。计算优势比(OR)和95%置信区间(CI)。

结果

女性的特征如表I所示。中位年龄为35岁(范围20-46)。不育的原因在男性,女性和无法解释的原因中平均分配(表I)。大多数(79.3%)女性不吸烟。

卵巢刺激的中位数循环数为2(范围1-10),转移的胚胎中位数为8(范围1-38)。

总体而言,这些女性共接触747个卵巢刺激周期,其中396个(53%)周期使用促性腺激素,269个(36%)使用克罗米芬; 对于剩余的82个(11%)周期,此信息不可用。

其中,3.9%(n = 12)携带FV Leiden突变(所有杂合子)和6.2%(n = 19,其中一种是纯合子)FII A20210基因变体; 最后,17.7%(n = 54)携带TT MTHFR基因型。我们观察到的频率与来自相同种族背景的一般人群中发现的频率没有显着差异(Margaglione ,1998)。

只有一名妇女表现出蛋白质C缺乏症,而且她也是FV Leiden突变的杂合子。

就获得性血栓形成倾向的原因而言,4.9%(n = 15)的女性检测出狼疮抗凝血抗体阳性,其中两个也显示抗心磷脂抗体IgG滴度≥40GPL至少两次,间隔6-8周,根据SSC SubCommettee(Exner ,1991)。抗心磷脂抗体IgG的中值为2.9 GPL(范围0.1-363):在四种情况下,记录了中高滴度的抗心磷脂抗体(≥40GPL)。

总体而言,两名女性患有轻度OHSS,其定义为美国生殖医学会(2003年)的实践委员会推荐。其中一人表现出血栓形成事件。另一名是32岁健康女性,体重指数为21 kg / m 2,在首次尝试卵巢刺激时显示OHSS。

tHcy中值为5.8μmol(范围1.22-32); 总共有18名(6.8%)女性在相同年龄范围和相同种族背景的女性样本(n = 100)中计算出的值> 97.5百分位数(10.14μmol/ l)。

在这个队列中,我们记录了四个血栓形成事件:一个浅静脉血栓形成,一个深静脉血栓形成伴肺栓塞,一个缺血性中风,最后一个当前存在桡动脉血栓形成和肠系膜静脉血栓形成需要截肢的大部分回肠。在接受5个IVF周期的女性中,轻度OHSS后记录后一事件。通过给予纯化的FSH(75IU,每天10次,持续12天)和绒毛膜促性腺激素(5000IU)获得她的最后一次排卵诱导。获得九个卵母细胞。在患有血栓形成事件的女性中,有两个显示tHcy值> 97.5百分位(表II),其中一个也检测出抗磷脂抗体阳性并且患有青少年动脉血栓形成(表II)。一名妇女表现出与FV Leiden杂合子有关的蛋白C缺乏症并且无症状。

总体而言,我们在设定的4/747个循环诱导周期中观察到不良事件,患病率为0.5%,相当于每100 000个周期/女性1.6个。

我们计算出,在卵巢刺激周期后,≥39岁的年龄与血栓形成事件显着相关(OR 14.4,95%CI 1.5-141.3,P = 0.01)。此外,在我们的情况下,同型半胱氨酸血浆水平> 97.5百分位数与这些事件显着相关(OR 15.2,95%CI 2.0-115.0,P = 0.03)。

讨论

该研究表明,与IVF手术相关的血栓形成风险相当低,但年龄> 39岁,轻度高同型半胱氨酸血症是这些事件发生的重要危险因素。

许多女性在没有成功的情况下经常反复转移,因此在怀孕前可能需要多次刺激。出于这个原因,他们也可能在短时间内多次接受治疗。在伴有OHSS症状的女性中,已经报道了卵巢刺激IVF后严重形式的血栓形成(Kodama ,1996 ; Stewart ,1997 ; Baumann和Diedrich,2000)。这是已知与血栓形成事件有关的病症,并且通常也通过抗血栓治疗进行治疗(Stewart ,1997 ; Baumann和Diedrich,2000)。

到目前为止,大多数报道颈静脉血栓形成与激素卵巢刺激有关(Arya ,2001)。许多作者认为这些事件(动脉和/或静脉)非常罕见,但到目前为止,这种风险的程度尚不清楚。

据我们所知,目前是第一份调查排卵诱导周期中血栓形成风险的报告。我们观察到血栓形成事件的绝对流行率为0.5%,相当于每10万周期/女性1.6的发生率,根据病例报告和轶事报告的建议,这一发生率非常低。

与其他血栓形成系列一致(Abbott ,2003 ; Anderson和Spencer,2003),我们发现年龄与用激素治疗卵巢刺激和诱导排卵的女性患高动脉和静脉疾病的风险显着相关。仅在一个病例中,我们观察到年轻时(LE)的不良事件,发生在呈现高同型半胱氨酸血症和抗磷脂抗体的女性中,这两种异常都已知与动脉血栓形成事件相关。

此外,如文献中所记载的,同型半胱氨酸血浆水平与此环境中动脉和静脉事件的发生显着相关(D'Angelo和Selhub,1997)。已知易患血栓栓塞事件的血栓形成倾向的遗传原因的作用在这里并不明显,可能是因为我们记录了动脉事件的流行。然而,在我们的样本中,我们有31名女性患有FV Leiden或FII A20210突变,并且在排卵诱导期间没有发生血栓形成事件。

虽然卵巢刺激后的血栓事件非常罕见,但它们可以显着影响女性的生活质量。我们的数据显示年龄和tHcy血浆水平是这些事件的强风险因素。在我们的情况下,年龄≥39岁且tHcy> 97.5百分位数使血栓形成事件的风险比年轻或血浆tHcy水平较低的女性高14或15倍。

一些作者建议,在开始卵巢刺激之前,应该适当地劝告女性。已经提倡对所有接受辅助受孕治疗的妇女进行血栓形成倾向筛查,但很难证明这种罕见并发症的合理性。

我们认为,在治疗她将要承担的风险之前,应该让每个女性都充分了解这一风险,如果她年龄> 39岁并且tHcy水平升高,这种风险可能要高得多。

总之,我们的数据表明,除了OHSS女性外,还应该向这个女性亚组推荐抗血栓治疗方案,并可能补充叶酸和/或B族维生素。然而,有必要进行旨在选择正确的血栓预防的对照试验。

 

 

 



   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   

 


表I.

整个样本的特点


年龄,中位数(范围)  

35(20-46)  
不孕症的原因和类型,n(%)    
    原因不明  103(33.8) 
    男性不育  100(32.8) 
    女性不孕症  102(33.4) 
    周期,中位数(范围)  2(1-10) 
    胚胎转移,中位数(范围)  8(1-38) 
吸烟习惯,n(%)    
    没有吸烟者  262(85.9) 
    1-10支香烟/天  29(9.5) 
    每天11-20支香烟  11(3.6) 
    > 20支/天  3(1.0) 
    FV Leiden突变,n(%)   12(3.9) 
    FIIA20210突变,n(%)   19(6.2)a 
    MTHFR TT677基因型,n(%)   54(17.7) 
    确认的抗磷脂抗体,n(%)   15(4.9) 
    其他  1蛋白C缺乏症 
    同型半胱氨酸(μmol/ l),中位数(范围)  5.8(1.2-32.0) 

一个

一个纯合子。


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表二。

IVF后出现血栓事件的妇女的特征

患者  活动年龄  体重指数  抽烟  周期  事件类型  血栓形成倾向的类型 
  (年份)  (kg / m 2)          
LE  28  29.6  缺血性中风  抗磷脂抗体(87GPL)和轻度高同型半胱氨酸血症13.1μmol/ l 
DCA  41  20.9  1-10  SVT  轻度高同型半胱氨酸血症12.7μmol/ l 
ST  39  18.7  VTE和缺血性中风a 
CN  41  27.3  五  桡动脉血栓形成和肠系膜静脉血栓形成a  OHSS 

一个

经过同样的循环。

SVT =浅静脉血栓形成; VTE =静脉血栓栓塞。

公司实力展示
韩晶: 135-3983-5229 李欣: 139-2955-2205 林丽: 138-0298-4966 李谊: 139-2235-2985