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精子尾部结构的形成和功能与精子活力缺陷的关系

时间:2019-04-25 15:42:32  来源:南方39助孕

抽象

男性不育是一个日益严重的问题,部分原因在于遗传的遗传变异。参与精子尾部形成的基因突变导致运动缺陷,从而导致男性不育。因此,了解精子分化所需的蛋白质网络至关重要。精子活力是通过激活精子鞭毛产生的,其核心结构,轴丝,类似于活动的纤毛。除此之外,细胞骨架轴质结构的精子尾动力需要各种辅助结构。这些结构对于长尾的完整性,精子获能以及精子通过期间能量产生以使卵母细胞受精是重要的。本综述讨论了目前对精子尾部结构形成所需机制的了解及其对生育能力的影响。最近基于动物模型和与精子尾部形成和功能相关的遗传变异的研究提供了导致可育精子生成的事件的见解。在这里,我们编制了一个参与精子尾部发育的蛋白质的观点,并总结了有助于降低精子活力,弱精子症的因素的当前知识,强调了需要进一步研究的机制,并讨论了人类男性不育的相关临床方面。

问题部分:
 
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有助于精子尾部形成的因素可分为三类:(1)精子尾部组件的预组装和运输,(2)轴丝的结构组装,和(3)辅助结构的结构组装。本综述中讨论了这些类别中的每一类,并在图2中进行了总结  。

 

精子尾部组件的预装配和运输

蛋白质预组装在运输到精子尾巴之前

在运输到发育中的尾巴之前,正确的蛋白质修饰和结构组分的预组装可能在精子尾部运动中起重要作用。已经显示的是动力蛋白臂在运到运动纤毛[事先细胞质预组装5 - 

 

中心配对相关基因的缺陷也被证明会导致男性不育。在人类中,Hydin的消耗导致PCD,并且精子看起来僵硬且完全不动[ 21 ]。几种精子相关抗原(Spag)基因(Spag6,Spag16Spag17)已被证明对中枢对复合物功能很重要。Spag6的总损失导致由于缺失的轴突中心对和无组织的ODF导致的不育[ 22 ]。然而,SPAG16L同种型的消耗仅导致具有完整轴质结构的精子活动性缺陷[ 23]。另一种同种型SPAG16S已显示与减数分裂表达的基因1(MEIG1)相互作用[ 24并且SPAG16L在manchette中的定位依赖于MEIG1 [ 25 ]。MEIG1的消耗会破坏所有的精子尾部结构[ 26 ],它可能通过管道输送蛋白质。尽管SPAG16类似于中央微管之间的连接体衣藻(Chlamydomonas)PF20蛋白,但它似乎在哺乳动物精子发生过程中具有其他作用。如果SPAG16仅通过睾丸转运作为精子尾部的结构蛋白或者它在蛋白质转运中起作用,那么这一点并不明显[ 25 ]。精子尾部特异性SPAG16S可以补偿精子发生过程中纤毛变异的丧失,或者它可能具有独立的作用。SPAG17也定位于精子尾轴的中央对[27 ]并且与SPAG6S和SPAG16L [一个相互作用组27,28 ]。可以得出结论,CP蛋白对于男性生育至关重要,但可能具有精子特异性同种型和功能。

纤毛和鞭毛形成之间的差异显然确实存在,因为一些PCD基因似乎对精子尾部形成比对于纤毛功能更重要。这些基因包括Dynein Axonemal Heavy Chain 1(Dnah1)和Sperm flagellar protein 2(Spef2),其耗尽会破坏精子尾部中央对微管的形成,但其他纤毛的超微结构似乎不受影响。然而,在存在Dnah1突变的情况下,没有研究鼻纤毛的功能[ 29 ]。在Spef2 KO小鼠中,气管纤毛的搏动频率受到影响[ 30]。因此,某些轴突基因的效果似乎在精子尾部更明显。与此同时,一些PCD突变似乎不会影响精子尾部的形成。这可能是由于睾丸特异性同源物,它可以补偿精子发生过程中蛋白质产物的缺乏,如外部动力蛋白臂对接复合物卷曲螺旋结构域114(CCDC114)所示,其具有睾丸特异性同源物。 CCDC63 [ 31]。组织之间基因同种型的差异导致可变或组织特异性表型,这取决于突变的位点。纤毛基因的睾丸特异性同种型也可在精子细胞伸长期间和成熟精子中起不同的作用。总体而言,最近的报告提到了纤毛和鞭毛形成之间的差异,但确切的机制需要大量的额外研究,这是开发PCD患者生育咨询的必要条件。

附件结构的组件和作用

连接件需要完整的头/尾连接和运动

圆形精子细胞的细胞质中的这对中心粒形成基底体和周围的连接片,其将伸长的精子尾部锚定到细胞核的后极(图  1)。在附着到精子核包膜后,中心粒被九个纵向分段柱和头状体包围。头状突起通过与核表面上的植入窝相关联而将连接件连接到精子头部(图  3A)[ 32 ]。分段柱在其尾端连接到ODF,为精子尾部运动提供刚性支撑。据推测,精子尾部运动也部分通过连接件[调节33,34 ]。

中心体蛋白的正确功能是基体和连接件形成所必需的,如中心蛋白质Centrin 1的消耗所证明的。中心蛋白1似乎在基底体附着于核膜中起作用。Centrin 1和基底体附着的缺乏阻止了核植入窝的形成并导致基体复合体的退化[ 35 ]。此外,蛋白质转运机制似乎对连接片形成以及其他精子尾部结构很重要。最近的研究表明,中心体蛋白131 kDa(CEP131)参与基于微管的运输,但除精子鞭毛外其他纤毛细胞也是可有可无的[ 36 ]。耗尽Cep131导致植入窝中的中心粒未对准和短而无序的精子尾部[ 36 ]。畸形头部形状和肱骨支持CEP131在基于微管的运输中起作用的假设,但CEP131尚未定位于睾丸或精子尾部; 因此,根据公布的结果[ 36 ] ,不能断定它在IMT或IFT中发挥作用。CEP131在基底体区域的定位意味着连接件与头部的连接可能起作用,并且可能在蛋白质向尾部过渡中起作用,因为它也定位于纤毛的过渡区[ 36]]。然而,形成分段柱和头状花序所需的另一种蛋白质,即精子发生特异性蛋白SPATA6,与肌球蛋白相互作用并定位于管腔中,在那里它可能参与向发育中的连接件的蛋白质递送[ 37 ]。最近,一种新的中心体蛋白CEP350,Cilia和Flagella Associated Protein 157(CFAP157)的相互作用伙伴被鉴定为导致精子轴突环,缺乏FS和聚集的线粒体[ 38]。]。尽管CFAP157在具有活动纤毛的所有组织中表达,但蛋白质的消耗仅影响精子形成。此外,已显示含有卷曲螺旋结构域的基因42(CCDC42)在头尾耦合装置(HTCA)的形成中起作用,并且对于精子轴丝装配的起始至关重要,但不是纤毛发生所必需的[ 39 ]。 。

在精子发生过程中,远端中心粒减少,但近端中心粒传递到卵母细胞。近端中心粒作为精子紫菀,组装直接原核迁移和融合,连接件在受精过程中作为精子头部的脱离部位[ 40 ]。此外,蛋白酶体已经定位在连接件中,蛋白酶抑制已被证明会影响精子紫菀的形成[ 41 ]。连接片形成或功能所涉及的蛋白质功能失常常导致头尾断裂,乙酰精子,导致男性不育[ 42]]。因此,可以预期由连接件蛋白质的故障引起的缺陷会导致这种深刻的表型,其中头/尾分离易于从精子样品中诊断。虽然卵胞浆内单精子注射(ICSI)治疗可能是患有连接片缺陷的患者的一种解决方案,但精子中心体发育胚胎的可能重要性可能导致出生缺陷作为结果。因此,在推荐患者之前,应研究ICSI与头部脱落的效果。

外层致密纤维提供刚性并有助于精子过度运动

轴丝是正确组装精子尾部特定附件结构的基础。在精子尾部形成期间,轴丝和ODF在近端到远端方向上伸长。已经表明ODF蛋白在精子发生过程中通过管子输送。在IFT88突变小鼠中,ODF蛋白在试管中积累,表明IMT是其转运所必需的[ 3 ],但尚未确定所涉及的蛋白质复合物。ODF由角蛋白样中间丝蛋白组成,可能为精子尾部提供弹性和结构完整性。ODF附着在连接件和轴上,支撑这些结构的稳定性。已经确定了ODF的几个组成部分(图  3B)。主要结构和唯一的精子特异性蛋白质是ODF1。ODF1耗尽影响的ODF,MS的形成,和连接件(植入窝和分段列),从而导致分离的精子头部和男性不育症[ 43,44 ]。已经证实了轴突双联微管与其相关的ODF之间的强连接[ 34 ],但确切的相互作用尚不清楚。ODF还将轴丝连接到连接件上,其可以至少部分地通过ODF1 / SPAG5 / SPAG4 / SEPT12 [ 45-48 ] 之间的相互作用来实现。ODF1与ODF2的相互作用最有可能解释ODF的刚性,因为在嵌合基因陷阱Odf2中检测到ODF层变薄和缺失的ODF。小鼠模型[ 49 ]。ODF与沿FS的轴突双峰和连接件的功能性相互作用对于精子活动是不可替代的。此外,ODF在获能期间从中间部分脱离并且不能分离导致中间的精子尾部僵硬且运动性差[ 34 ]。

最近的研究还表明ODF在获能过程中对精子活动的作用更为积极。一种腺苷酸激酶(AK)的同种型AK1已定位于ODF。在高能耗期间,ADP可通过AK的催化用于能量生产。受精促进肽对于精子获能和顶体反应至关重要,并且已知相关受体t-复合蛋白11与ODF1相互作用[ 50 ]。精子鞭毛蛋白的蛋白酪氨酸磷酸化的增加对于精子获能也是至关重要的。除FS,MS和轴蛋白外,ODF1 [ 51 ]和ODF2 [ 52 ]的酪氨酸磷酸化[ 52 ]与精子活力有关。最近的研究表明,ODF2可以将TSSK4(睾丸特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TSSK)家族成员)募集到ODF,TSSK4可以改变ODF2的修饰状态以调节精子活力和结构[ 53 ]。此外,荧光硫醇选择性标记试剂monobromobimane特异性结合大鼠精子发生过程中ODF1的N-末端结构域半胱氨酸[ 54]]。在附睾成熟期间,哺乳动物精子蛋白经历硫醇基氧化以形成二硫键,其参与染色质浓缩和尾部细胞器稳定化。因此,女性生殖道中精子活动的获能和过度活跃取决于ODF的正确功能。参与这些途径的基因的任何突变都很可能由于精子无法到达卵母细胞而导致不育[ 34 ]。

精子尾纤维鞘包括精子活动的重要途径

精子尾部的另一个支撑结构是FS。FS的重要结构作用由纤维鞘(DFS)表型的发育不良强调,其中轴突和ODF结构受FS基因突变的影响。除了结构作用外,FS在为精子尾动力提供能量方面具有重要作用。FS的结构,发展和功能已在[ 55]中进行了审查]。纤维鞘由两个纵向柱组成,它们在主件的前部连接到ODF 3和8上。在精子尾部的中部和后部,FS的纵向柱代替ODF并与外部微管双峰相关联。纵向柱朝向端部件减小尺寸,并且沿着主件的整个长度通过TR彼此连接。在大多数精子发生延伸阶段期间FS的形成持续,并且纵向柱和TR的形成发生在远端至近端方向上。因此,需要将FS形成所需的所有蛋白质运输到组装部位。最近的研究已经确定了FS中的几个运动成员和代谢相关途径,表明在信号级联中对精子生育能力很重要的作用。迄今为止,已记录了20多种与FS相关的蛋白质(图 3 B)。然而,FS的两个结构主要组分是A-激酶锚定蛋白(AKAP)AKAP3和AKAP4。

AKAP3启动FS形成,并在后续步骤中将AKAP4并入发育中的FS [ 56 ]。由于无法完成FS,AKAP4的消耗导致男性不育,尽管ODF和轴丝看起来完整[ 57 ]。AKAP3和甘油醛3-磷酸脱氢酶-S(GAPDS)水平在Akap4突变小鼠中也较低,表明糖酵解减少[ 57 ]和能量产生导致精子活力差[ 58]]。小鼠中GAPDS的消耗导致男性不育,这是由于精子活力降低而没有可检测到的进行性运动,这是由ATP产量下降几乎90%引起的。有趣的是,线粒体氧化磷酸化被保留,表明糖酵解是精子运动的主要能量来源[ 59 ]。利用糖酵解的精子活动能量产生被纳入FS,已经通过将大多数糖酵解酶定位于FS来证明。因此,功能性FS对于精子运动是至关重要的,并且相关基因中的遗传缺陷可能影响运动的能量产生。这个途径似乎是因为在内含子突变被链接到人类男性不育症以及Gapds和删除AKAP3AKAP4已报道在DFS患者[ 60,61 ]。有趣的是,通过rhophilin相关蛋白1(ROPN1)和rhophilin的Rho信号通路定位于FS,并且在ROPN1和ropporin样基因(ROPN1L)双突变小鼠中阻断AKAP3与FS的整合[ 62 ]。单个突变体中也观察到运动性降低,表明Rho信号传导是精子运动所必需的,尽管这些蛋白质似乎在FS形成中相互补偿。

FS已被证明在钙信号传导中具有重要作用,因为它含有精子阳离子通道(CatSper)离子通道蛋白[ 63 ]和钙结合酪氨酸磷酸化调节蛋白(CABYR),它们与一种相互作用。钙结合蛋白纤维鞘CABYR结合蛋白(FSCB)[ 64 ]。钙信号传导控制女性生殖道中精子活动的过度活跃,控制钙水平的主要离子通道是CatSper复合物。CatSper亚基的耗尽导致的男性不育症,由于精子无力hyperactivate并到达卵母细胞[ 65,66 ]。CABYR与AKAP3的结合使钙信号通路定位于FS [ 67,68]。精子特异性乳酸脱氢酶(LDHC)也位于FS中,并且基因的靶向破坏证明它是精子获能,运动和受精能力所必需的[ 69 ]。这些观察结果突出了FS在能量代谢,精子活力的ATP生成,钙信号传导中的重要性,以及作为信号分子的支架,以及作为围绕ODF和轴丝的结构带的作用。

其他几种蛋白质,包括蛋白IFT和KIF3A IFT88 [ 3,12 ],也被定位于精子尾部的主片,但是它们在成熟精子尾部的作用尚未确定。FS [ 70 ] 中Janus激酶1(JAK1)和转录蛋白1(STAT1)和5(STAT5)的信号转导和激活因子的定位表明这些蛋白质的精子特异性作用除了它们在JAK / STAT中的功能外信号通路和转录激活。需要进一步研究以确定各种FS蛋白的精确功能和相互作用。基于FS在能量产生中的重要作用,这些蛋白质的作用可能与精子活力的激活有关。

环是精子尾部中间件和主要部件之间的扩散屏障

精子尾部中间片和FS被环状物分开,环状物是一种电子致密的环状结构,在成熟精子中起扩散屏障的作用[ 71 ]。当轴丝延伸到细胞表面之外并且在晚期精子发生期间形成环,在MS形成之前,环沿着轴丝和ODF结构移动到FS的近端边缘。哺乳动物的精子环是septins 1,2,4,6,7和12的复合物[ 72 ]。septin(SEPT)蛋白的消耗SEPT4和SEPT12与紊乱的环状,弯曲的精子尾部和不动性相关[ 72-74 ]。以前的研究也表明SEPT12与α-和β-微管蛋白相互作用[ 75因此,可能涉及沿发展中间件的环空运输。有趣的是,Sept小鼠模型缺乏运动性不能简单地解释为无法形成瓣环。已经证明,在没有SEPT4和瓣环的情况下,驱动蛋白马达不能沿着精子尾部移动[ 73 ]。有趣的是推测成熟精子中ATP的有效分布和消耗需要特定的转运机制。IFT运动蛋白KIF3A已定位于FS [ 12 ],但它似乎耗尽了大多数IFT蛋白[ 11]。]。因此,似乎IFT不是成熟精子中的运输机制,但其他未知的运输系统负责精子中的获能和能量分布。

另一种影响精子活力的环状蛋白是睾丸阴离子转运蛋白1(TAT1)[ 76 ]。在两种小鼠模型中,Sept4Tat1,精子尾部中段的线粒体结构和大小都发生了变化,但ATP水平正常。该结果表明,MS装配中的问题不会引起不动,并支持这样的假设,即沿着精子尾部利用ATP需要环。此外,Tat1Slc26a8)无效小鼠的表型对应于溶质载体蛋白SLC22A14的消耗,其也似乎在环形成和FS中起作用[ 77 ]。在附睾通过期间,Slc22a14的精子尾部无效小鼠弯曲靠近瓣环,这是获能期间有缺陷的瓣环的共同特征。已经表明,低渗应力,抑制或缺失离子通道诱导发夹状弯曲[ 78-80 ]。

所述Sept4无效小鼠也表明,环带用作膜限制屏障[ 81 ]。Basigin是一种完整的膜受体,定位于从附睾中分离的精子中的主要部分,并且在通过附睾过渡时,它易位至马尾精子的中间部分[ 82 ]。然而,在Sept4 null小鼠中,Basigin沿着精子尾部的整个长度存在。Basigin是在膜中放置单羧酸转运蛋白(MCT)所必需的,MCT2与精子尾巴中的Basigin共定位[ 83]]。Basigin和MCT2在通过膜运输能量底物中的作用可能有助于精子活力。因此,环状物似乎在精子成熟期间和成熟精子中作为膜受体的正确定位的屏障。另外,环带的迁移是必需的残余体的运输,因为它被保持在颈部区域,而不是远端中间片在环形空间附近Sept4突变小鼠。然而,运动缺陷的确切原因和精子尾部区室化的重要性需要进一步研究,但可以预期,各种迄今未知的蛋白质会影响精子活力,从而影响男性生育能力。尽管已经描述了环的蛋白质含量,但运动和精确的生理功能仍然不清楚。

线粒体鞘由迁移环带组成

环状蛋白SEPT4和TAT1的KO小鼠模型支持这样的假设:环带参与中间片和MS的组织。然而,如Cfap157缺失小鼠[ 38 ] 所示,环的存在和正确定位不足以形成MS 。尽管环状物未受影响,但线粒体聚集在颈部区域。因此,正确组织MS需要CFAP157或其他未知蛋白质。在MS的形成,线粒体伸长以围绕轴丝和的ODF作为迁移环[后面的端至端螺旋84,85]。而精子线粒体的功能类似于那些体细胞线粒体的被要求为氧化磷酸化,几个独特的蛋白质或蛋白同种型也被定位于中间片(图  3 B)。一些线粒体基因组突变强调了线粒体在可育精子生成中的相关性[ 86 ]。驱动蛋白轻链3(KLC3)结合线粒体,其无法结合ODF导致MS畸形,导致进行性运动和亚生育力的变化[ 87]。在中间片形成过程中线粒体与ODF的附着可能通过KLC3和ODF1之间的相互作用发生[ 88]]。KLC3是微管分子运动驱动蛋白1的组分,KLC3与线粒体外膜孔蛋白相互作用电压依赖性阴离子通道2(VDAC2)表明在介导线粒体向发育中的中间片的运动中起作用[ 87 ]。此外,硒转运所需的蛋白质硒蛋白P(SEPP1)也可能是正确形成MS所必需的[ 89 ]。SEPP1由于MS中的畸形,无效和缺硒的野生型小鼠是不育的,假设缺陷反映了硒蛋白磷脂谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的精子细胞表达降低。GPX4是线粒体胶囊的主要结构蛋白,其赋予精子线粒体外膜刚度。硒缺乏的影响也强调了微量营养素对可育精子生成的重要性。在Gopc(高尔基体相关PDZ-和卷曲螺旋基序蛋白)无效小鼠中,GPX4在附睾运输过程中不均匀地分布在线粒体上[ 90]]。因此,除顶体形成外,GOPC似乎在MS组织中起作用。Gopc null MS中单个线粒体之间的粘附由精子发生相关蛋白19(SPATA19)维持。Spata19缺失小鼠是不育的,并且由于线粒体的不规则组织和ATP产生减少而显示出运动缺陷[ 91 ]。

基于这些研究,可以推测GOPC,GPX4和KLC3是维持ODF和线粒体之间联系所必需的,而SPATA19可防止线粒体的扩散。精子线粒体相关的富含半胱氨酸蛋白(SMCP)也被认为对线粒体胶囊具有稳定作用。Smcp null小鼠是可育的,但精子尾动力似乎受到影响[ 92 ]。Mitofusin 2(MFN2)是一种参与调节线粒体与亚细胞细胞器相关性的蛋白质,已定位于精子尾部的中段[ 93 ]。MFN2的确切作用尚未确定,但它已被认为是冷冻保存过程中线粒体活性变化的一个因素[ 94]。线粒体似乎对冷却和冷冻保存引起的变化特别敏感[ 95 ]。

通过钙信号传导激活精子活力和产生能量

精子的受精能力需要有效的能量产生和及时激活运动。最近对通过糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)的精子尾动力的能量产生进行了综述[ 96 ]。公牛精子活力的早期研究已经强调了氧化磷酸化和糖酵解的重要性,因为精子的活力依赖于不断ATP的产生[ 97 - 100]。有人提出,精子只能从糖酵解的ATP中存活,但OXPHOS是分化和成熟所必需的。然而,能量产生的优选代谢途径在物种之间不同。已经提出糖酵解作为空间ATP缓冲系统,将位于鞭毛基部的线粒体中的呼吸合成的能量(ATP)转移到远端部分。显示小鼠精子在基质存在下保持剧烈运动,用于糖酵解或OXPHOS。相比之下,即使在OXPHOS底物存在的情况下,α-氯代醇对糖酵解的抑制也导致鞭毛弯曲波的弯曲角度,外部双重微管的滑动速度和ATP含量的显着降低[ 101]]。几种小鼠模型已经确定了糖酵解和OXPHOS对于精子尾部运动的重要性,尽管即使运动受损,雄性小鼠也是可育的。似乎不同的能量代谢途径可以至少在一定程度上补偿基质供应的变化。

除能量产生外,女性生殖道中精子活动的过度活跃对于生育至关重要。CatSper通道似乎是钙信号传导的主要调节因子,因此跨物种的精子过度运动。精子在给卵母细胞受精的过程中遇到复杂的化学和生理障碍。为了克服这些障碍,精子必须感知环境线索并改变其游泳模式,这是通过离子通道实现的。最近的研究已强调了额外的离子通道,其调节CatSper活性,可用于在成熟精子[生理条件重要65,102 ]。还鉴定了中间片中的特定离子通道(例如离子型嘌呤能受体P2×2 [ 103]),这进一步强调了精子尾部区室化对生育的重要性。然而,物种之间的特定离子通道不同,因此需要进一步研究以确定其重要性和确切作用。尽管在获能之前精子结构和运动缺陷的形态学变化很容易看到,但是存在影响男性生育能力的各种因素,这些因素只能通过特定的生物标志物来检测。确定这些机制可以开发与生育有关的诊断和治疗方法。可以假设在精子环境中添加不同底物可以改善存在特定突变时的运动性。另一方面,CatSper通道对精子的特异性使它们成为开发避孕药的有趣目标[66,104 ]。

精子尾部缺陷与人类男性不育有关

众所周知,精子尾部畸形和运动缺陷会导致男性不育。然而,缺陷的下划线原因通常是未知的。除PCD外,人类男性不育与精子尾部附件结构中的几种突变有关。此外,尽管纤毛和精子尾鞭毛中的轴质结构相似,但是形成和功能的差异已经变得明显[ 105 ]。在许多PCD病例中,报道了男性不育,但尚未研究精子尾部表型。在突变Dnah1基因似乎是与精子尾部的形成[男性不育的最常见原因标识106 - 108 ]。Dnah1还与PCD相关[ 109,110 ],但是根据当前所知,这是不适合的纤毛动力蛋白臂形成至关重要。DnaJ同源亚家族B成员13(DNAJB13)引起运动性纤毛中轴突中心对的消耗[ 111 ],但已短暂地定位于精子尾部的环状空间[ 112 ]。男性患者的突变也导致不育,但对精子尾部结构的确切影响尚不清楚[ 111]。此外,最近已经认识到非结构蛋白质对精子尾部发育的重要性。尽管已经研究了结构蛋白并且许多结构蛋白已知,但结构组装之前的事件却知之甚少。此外,影响能和精子的过度活化,如突变CATSPER1CATSPER2编码基因CatSper亚基,已经在不育男性患者[标识113,114和影响相同途径的其他基因是不育筛查的良好候选者。除结构蛋白外,人类雄性能育性在结构组装之前以及成熟精子的储存和酶途径中依赖于预装配和运输途径中的蛋白质。男性不育的异质性实质上阻碍了因果基因的鉴定,但是明确的表型和测序技术的最新进展也使得能够鉴定男性不育的遗传原因。

为了解决男性因素不孕症,确定和了解导致可育精子的因素和机制至关重要。鉴定的影响精子活力的基因可用作男性生育力的生物标志物。例如,已知的引起PCD和精子尾部表型的基因突变可用于预测男性不育。PCD患者对其生育状况的咨询是一个重要因素,因此应研究鉴定的PCD基因对男性生育能力的影响。到目前为止,该效果报告不足,因此PCD基因作为生物标志物的可用性对于男性生育力也是不充分的。预计精子特异性缺陷会从影响精子尾部附属结构和运动途径的基因突变中上升。然而,17,114],这表明需要进行额外的研究。然而,精子尾部结构中已知基因的表达水平可以用作生育潜力的指标,并且这些基因是致病突变的良好候选者。至关重要的是强调蛋白质在不同尾部结构中的作用,以预测对受精潜力和胚胎发育的影响。尽管ICSI可用于体外卵母细胞的受精,但精子尾部畸形对后代的影响尚不清楚。因此,尽可能引入体外受精IVF)的自然条件是有益的。在运动性降低的情况下,可以开发一些能量补充剂以增加体外运动性。这确保了后代的一定程度的自然选择。此外,最近在基因组编辑方法和RNA疗法方面的发展强调了对遗传突变的遗传校正的有趣前景。基因组编辑涉及主要的伦理问题,需要在治疗使用前解决。然而,RNA疗法为男性不育治疗的短期发展带来了希望。目前正在研究遗传性疾病的新遗传治疗和诊断方法,同时也是治疗男性不育症的一个令人兴奋的领域。

结论

精子尾部形成是一个独特的过程,虽然轴丝结构和蛋白质运输机制类似于运动纤毛。各种研究的结果表明特定蛋白质对精子尾巴基体,HTCA和轴丝形成的重要性。由于专门的长鞭毛和所需的运动波形,单独的轴丝不足以为精子提供必要的刚性和能量以使卵母细胞到达并受精。蛋白质表达后形成活动精子所需的第一阶段是所需精子尾部成分的预装配和运输到装配部位。到目前为止,研究主要集中在精子尾部结构的结构组成上; 然而,最近的研究表明,结构组装前的调节和运输是产生可育精子的重要因素。这些机制研究很少,应在未来的调查中加以解决。

由于精子尾部的作用是产生运动性,因此可以合理地得出结论,影响精子尾部任何部分的突变会导致运动缺陷,包括获能和运动过度所需的生化特性。先前的研究证明了这一假设,但需要进一步研究鉴定轴质和辅助结构蛋白的确切作用,纤毛和精子尾部之间的差异,以及非结构蛋白的作用,以破译男性不育的遗传原因。 。影响精子尾部特定结构的基因突变导致共同的表型(图  2,表  1)),可用于调查不孕症的原因。尽管IVF和ICSI可以克服精子活力的缺乏,但特定的结构缺陷如中心体和轴丝状畸形可能会影响这些技术的结果。因此,了解基因组突变的影响以及遗传治疗和诊断的发展是非常重要的。

 

         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         
         

表格1。

KO小鼠模型影响精子尾部附件结构的形成。最近在[ 17 ]中综述了轴索缺损。

基因  精子发生表型  确定的互动  其他已确定或建议的角色  参考 
AKAP4  纤维性乳房发育不良  AKAP3,FSIP1,FSIP2     [ 56,57 ] 
AZI1 / Cep131  短尾,紊乱的精子尾部结构,异位和拉长的manchette  BBS4  在ciliogenesis中保守但非必要的贩运作用,定位于中心粒子卫星和过渡区,以及沿着微管的交通  [ 36 ] 
Centrobin  异位和不对称的核周环和睾丸,分离的中心体,断头和紊乱的尾巴  KERATIN 5,TUBULIN  中心粒重复和胞质分裂所必需的  [ 115 ] 
CFAP157  轴环,缺乏FS和聚集的线粒体  CEP350,TUBULIN  局部化为基体  [ 38 ] 
电子地图-115  沿着细胞核区域的异位鞘管通常不显示肱骨,尾部看起来正常  KINESIN 1  稳定和重组微管  [ 116 ] 
融合  Periaxonemal异常,manchette拉长和畸形,acroplaxome受影响  KIF27,ODF1  在多纤维组织中构建或维持脊椎动物9 + 2轴丝的中央对装置  [ 117 ] 
普通科门诊诊所  缺乏顶体,缺乏后顶体鞘和后环,错位的核周环,异位和错位的肱骨。附睾精子中的线粒体鞘组装受损,卷曲鞭毛  GOLGIN-160,RAB6A,GRID2,BECN1,RHOQ,ACCN3,CFTR,CSPG5  贩运一部分质膜蛋白  [ 90,118 ] 
Hook1  Manchette细长,旋钮状的头部形状,可能是头部尾部连接弱,尾部弯曲  RIM-BP3  将内吞膜运输连接到微管细胞骨架  [ 119 ] 
Ift88  没有轴丝,紊乱的尾部成分,畸形的HTCA,异位核周环,肘管拉长  GMAP210  IFT复合体B的一部分  [ 3 ] 
Iqcg  短尾和无序的精子尾部结构,拉长的manchette  钙调  不知道,用运动纤毛表达  [ 120 ] 
Katanin P80  精子尾部运动受到影响,手肘拉长,旋钮状头部  KATANIN60  MT切断  [ 121 ] 
KIF3A  没有轴丝,尾巴组件杂乱无章,手肘拉长,头部呈旋钮状  KIF3B,KAP,MNS1,KBP  IFT顺行马达  [ 12 ] 
KLC3  不均匀分布和畸形的线粒体,异常运动  VDAC2,LRGUK1  参与线粒体运输  [ 87,122 ] 
Ksr2  独立的尾巴,连接件被破坏,附件结构杂乱,动力变化  与RAS / MAPK途径的许多信号组分和激酶和磷酸酶相互作用  用于Raf / MEK / ERK / MAPK信号传导途径的支架蛋白  [ 123 ] 
Lrguk-1  短尾,顶体和acroplaxome脱离,manchette MTs分布不均匀,拉长的manchette  HOOK2  在MT组织中的角色  [ 124 ] 
Meig1  紊乱的精子尾部结构,破坏的manchette结构报告,圆形或分离头  PACRG,SPAG16  减数分裂的调节  [ 23,25,26] 
MNS1  尾巴短,精子尾部结构杂乱,不动  MFN2  Mns1 KO也显示出反转和脑积水  [ 125 ] 
Odf1  分离的头部,异常的ODF和MS,运动性降低  ODF2,SPAG4,KLC3,OIP1,SPAG5  ODF和连接件的形成  [ 43 ] 
PACRG  紊乱的精子尾部结构,破坏的manchette结构,圆形或分离头  MEIG1  莱茵衣藻Chlamydomonas reinhardtii)中,PACRG已被证明是中心粒/基体的一个组成部分[ 126 ],而在布氏锥虫Trypanosoma brucei)中, PACRG稳定了轴丝的外部双峰MT [ 127 ]。  [ 25 ] 
Rabl2  精子结构出现表面正常,运动受影响,尾部缩短17%  IFT27,IFT81,IFT172,货物蛋白:ATP6V1E1,EB1,HK1,HSP4AL,LDHC  蛋白质传递到鞭毛  [ 128 ] 
Ropn1  中度运动障碍  AKAP3  FS形成  [ 62 ] 
Ropn1l  动力略有下降  AKAP3  FS形成  [ 62 ] 
SEPP1  截断的MS,挤出的动力学双峰,环从中间分离  APOER2  硒运输  [ 89 ] 
Sept12  紊乱的精子环,尾巴弯曲,运动性降低,核损伤  NDC1,SEPT6,SEPT11,α-和β-微管蛋白  环形成  [ 72,75,129- 132 ] 
Sept2  萎缩的精子环,弯曲的尾巴,减少的运动性和精子环的SEPT环结构的丧失  用SEPT7,SEPT6,SEPT2,SEPT4形成丝状结构  环形成  [ 75 ] 
Sept4  没有环状,弯曲的尾巴,线粒体大小不规则,外观不规则,膜材料减少,颈部区域的液滴滞留  DNAJB13  环形成  [ 74,81,133] 
Slc22a14  环状紊乱,运动缺陷        [ 77 ] 
SPAG16  运动性降低,双突变体(Spag161和s)导致轴突和ODF缺陷  MEIG1  衣藻(Chlamydomonas)PF20基因的直系同源物,定位于调节鞭毛运动的轴突中心装置[ 134 ]  [ 23 ] 
Spata6  分离的头,连接件被破坏,错位的环和线粒体,不完整的ODF和轴丝  MYL6,MYH10,MYH11,MYH14  参与基于肌球蛋白的微丝运输  [ 37 ] 
Spef2  短尾,紊乱的精子尾部结构不流动  IFT20  Spef2 KO影响运动纤毛运动  [ 30,135 ] 
Spem1  头向后弯曲,中间部分缠绕在头部,保留细胞质  RANBP17,UBQLN1  核质转运  [ 136,137 ] 
TAT1  卵圆环不完整,MS异常,尾巴弯曲,不动  CFTR  精子获能过程中Cl( - )和HCO(3)( - )通量的调节  [ 76 ] 
Tekt4  动力下降     [ 138 ] 
Tssk4  紊乱的环状,一些轴突双峰MT缺席,尾巴弯曲,运动性降低  ODF2  环形成,保持精子尾部完整  [ 139 ] 
UBE2B  FS纵列的错位,头部形状和MS异常,顶体缺损,异位肱骨  RAD18  泛素途径和蛋白质降解  [ 140,141
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