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脱氢表雄酮(DHEA)补充功能低的卵巢储备妇女

时间:2019-06-10 08:06:22  来源:南方39助孕

冲突声明

我们想向本文的读者指出,人类生殖中心(CHR)拥有多项专利,这些专利声称,对选定的不孕妇女进行雄激素/ DHEA补充治疗可获益。CHR和一些CHR员工(包括该作者)从两家已获得这些专利许可的公司获得特许权使用费,因此有权在其营销工作中使用这些索赔。此外,Gleicher博士还是其中一家公司的股东,Fertility Nutraceuticals,LLC。

背景

DHEA是我们体内最丰富的类固醇激素,是所有性激素的前体激素。它本身对雄激素受体(AR)具有非常低的亲和力(和对雌激素受体的温和亲和力),因此在功能上几乎是雄激素的惰性。此外,摄入后数分钟内的DHEA代谢为DHEAS。DHEA和DHEAS作为储存形式,通常在循环中达到一定程度的平衡,不断地来回变换。越来越多的证据表明,这允许不同器官摄取足够的DHEA来产生器官特异性睾酮(T)水平。似乎除了卵巢和肾上腺外,其他器官,例如肝脏,子宫内膜等也具有从DHEA产生T的装置。然而,女性中绝大多数的T来自几乎均匀,

然而,用于向DHEA添加硫酸盐基团以产生DHEAS的装置几乎仅存在于肾上腺的网状网络中。这在诊断上是重要的,并且当DHEA补充剂的患者受到临床监测时也很重要:由于DHEA和DHEAS应该处于合理的平衡状态,DHEA补充剂应该导致DHEA和DHEAS的快速增加。

如果只有DHEA升高,患者可能患有网状透明带中的磺基转移酶(SULT1A1和SULT1E1)缺乏,并且DHEA补充剂可能不会导致T充分增加。这样的患者则需要直接补充T.

值得注意的是,随着年龄的增长,网状网络会缩小,因此,随着女性(和男性)年龄的增长,DHEAS水平会下降。

因此,DHEAS水平反映了肾上腺功能。因此,他们也可以得出结论,观察到女性的雄激素异常是否更可能来自卵巢或肾上腺(当然,它们也可能由两者的组合引起)。因此,例如,多囊卵巢综合征(PCOS)女性的超雄激素(高-T 是否主要来源于卵巢或肾上腺,可以从她的DHEAS水平中扣除。如果它们异常高,则可能是肾上腺过度雄激素过多(高-T)。如果T很高但她的DHEAS是正常的甚至是低的,那么很有可能是高T的卵子来源。

在PCOS中,这些协会几十年来一直得到公认。在功能低下的卵巢储备(LFOR)患者中,无论是由于高龄还是卵巢早衰(POA),也称为隐匿性原发性卵巢功能不全(oPOI),其几乎均匀地以低T为特征,同样的原则适用。基于DHEAS水平,LFOR患者可能的低T来源同样可以很好地确定:如果他们的低T与低DHEAS相关,则来源可能是网状带的肾上腺功能不全。然而,如果此类患者的DHEAS正常或甚至高,则低T很可能是卵巢来源。

能够进行这种分化具有显着的预后相关性,因为如果低T是卵巢来源,则表明患者的卵巢可能已经在很大程度上不足。因此,在这种情况下补充DHEA对改善卵巢功能只有轻微的效果。然而,如果低T是由肾上腺雄激素功能不全引起的,那么在雄激素补充后适当提高卵巢内T水平的患者卵巢恢复功能的可能性要好得多。在这些情况下,观察到的LFOR不是原发性卵巢功能不全(POI),而是继发性卵巢功能不全(SOI),实际上是由雄激素生成的肾上腺功能不全引起的。

对于LFOR女性雄激素水平评估也很重要的是性激素结合球蛋白(SHBG)和T 之间的反比关系。虽然SHBG也可能受其他激素的影响,但低T通常与高SHBG有关。因此,对SHBG的评估有助于确定患者是否在其正常T范围内。由于正常的T范围不同(例如,女性的AR,年轻时为PCOS患者,可能仍然有比非PCOS患者更高的T水平记忆),因此观察低血压的SHBG水平下降是很重要的。正在补充DHEA(或T)的雄激素性妇女。

我们怎么知道DHEA适用于LFOR女性?

我们小组在大约12年前将DHEA补充剂引入生殖医学中,此前一位近43岁的患者在连续周期中表现出令人惊讶的卵母细胞和胚胎数量增加。经过六次这样的循环后,她承认在审查医学文献后开始补充DHEA,并发现一篇文章表明DHEA可以提高产蛋量(她在我们中心的第一个周期中只生产了1个鸡蛋)。她继续连续12次IVF周期,并且在她的最后两次开发PCOS样卵巢(43岁),需要减少她的促性腺激素刺激剂量。

该患者的经验使我们的中心进入了对LFOR女性补充DHEA的研究。我们在那时几乎没有理解为什么DHEA可以起作用,而其他人则认为它的作用可能是由IGF1介导的。虽然我们尝试了两项前瞻性随机研究(RCT),一项是在我们的中心,另一项是与欧洲同事合作,但都没有招募足够的LFOR患者,他们愿意被随机分配到安慰剂组。出于同样的原因,到目前为止还没有出版过一个功能强大的RCT。事实上,似乎不太可能发表这样的研究,因为大多数LFOR患者在潜在的安慰剂治疗中浪费6个月或更长时间是犹豫不决的,完全认识到与LFOR相关的时间的重要性。

幸运的是,在我们不得不放弃那些随机对照试验后不久,基础科学同事开始阐明雄激素对许多动物模型中卵泡成熟的重要性。从这些研究中可以清楚地看到为什么DHEA补充确实改善了临床上的卵巢功能,正如我们在许多前瞻性临床研究中报道的那样,证据水平低于RCT所提供的。这些动物模型还允许直接研究DHEA对卵巢的补充,并且均匀地证实雄激素补充确实改善了功能性卵巢储备(FOR),如通过抗苗勒管激素(AMH)评估的。

FOR表示在初级小型前窦卵泡阶段之间募集原始卵泡后立即产生小的卵泡池。统一地,这些研究表明,在卵泡T的这些早期生长阶段,通过颗粒细胞(GCs)上的雄激素受体(AR ,与FSH在卵泡上协同作用。当GC上的AR被阻断时,较少的卵泡成熟,并且导致卵母细胞(因此胚胎质量较差)。模型还证明,如果低-T补充DHEA或T,卵泡发生得到改善,正好证明了我们在LFOR女性补充DHEA的前瞻性临床研究中所报道的益处(表1)。

表1.雄激素补充剂的临床效果

  • 改进的AMH in ca. 60%的女性
  • 对FSH没有影响
  • 提高卵母细胞产量/质量
  • 提高胚胎产量/质量
  • 改善自发妊娠率
  • 改善IVF妊娠率
  • 提高累积妊娠率
  • 缩短怀孕时间
  • 胚胎非整倍性减少
  • 35岁以后流产率下降

 

重新强调雄激素补充剂的这些有益作用对小的生长卵泡池是重要的。这意味着受益于DHEA补充的卵泡在进入促性腺激素敏感的最后两周的卵泡发生之前仍然进一步成熟至少6-8周,并且可以通过IVF中的促性腺激素刺激。因此,患有LFOR的女性需要在IVF周期开始前用DHEA预处理至少六到八周

我们通过前瞻性观察IVF周期结果得出了这个结论,甚至在我们了解DHEA如何实现其对LFOR女性的影响之前。因此,在那些早期研究中,我们得出结论,在刺激六周后观察到临床妊娠率的第一次统计学显着改善,但这种机会累积改善至4-5个月,此时达到平台期。一旦我们对雄激素补充的影响进行了解,这些观察到的结果不仅有意义,考虑到卵泡成熟的时间范围,而且与上述T水平,DHEA,DHEAS和SHBG的观察结果相符。因此,近年来,我们在IVF周期开始前仍然维持至少6周的DHEA补充时间,此外,监测上述激素,除非T和SHBG水平处于平衡状态,否则不会启动循环

我们如何补充DHEA?

我们和其他研究者都没有对DHEA补充剂进行剂量依赖性研究。我们开始用25mg微粉化DHEA TID(每天总共75mg)补充患者,因为我们的上述指标患者使用了该量的补充剂而没有任何明显的副作用。反过来,她从文献中的一篇手稿中得到了这个剂量,这给了她推动DHEA补充的动力。该研究报告称,该手稿使用了这种剂量,因为它略微超过了人体每日平均DHEA产量。总体而言,与其他报道的tis激素使用相比,这是一个非常低的DHEA每日剂量,特别是当它在健身和其他运动中使用和滥用时。

在美国,由于难以解释的原因,DHEA被认为是“食品补充剂”,因此可以在没有处方的情况下获得非处方药。因此,它由许多公司生产,并以相对较低的成本免费提供。研究表明,个别产品的质量差异很大,有些甚至不含有活性DHEA。因此,我们的中心多年前开始与一家名为Fertility Nutraceuticals LLC的公司合作制定严格的质量标准,这与我们在研究期间处方的DHEA相同,当时由当地药房加以处理。

在重复完整披露中,读者必须了解我们的中心拥有许多DHEA(和其他雄激素)在不孕妇女中的临床应用专利。事实上,所有希望从DHEA /雄激素补充剂中获得生育益处的DHEA产品都必须从我们的中心获得许可证。目前,只有两家公司获得许可,因为它们符合质量保证要求,因此可以为其产品提出与不孕不育相关的索赔。我们的中心几乎全部使用由Fertility Nutraceuticals LLC(www.fertilitynutraceuticals.com)生产的DHEA产品。

再次完全披露,或中心和我们的一些研究人员,以及我们的索引患者,是上述引用专利的共同发明人,因此,从许可协议中获得版税。此外,该中心的一些调查员是Fertility Nutraceuticals LLC的股东。

一旦患者开始补充,他们将继续通过IVF周期不间断,直到第二次正常上升的妊娠试验。DHEA仅在患者怀疑或决定使用自己的卵子结束治疗时才停止使用。如前所述,如果我们在六周内没有看到令人满意的DHEAS和T增加,我们要么添加或改用直接T补充剂。对于实验室的正常范围,期望的T水平应该至少达到中点,并且优选地甚至略高于中点。SHBG应低于100.0nmol / L,优选低于80.0nmol / L.

补充的副作用

给定剂量的DHEA具有极好的耐受性。报告的罕见副作用是油性皮肤,痤疮和脱发。一般来说,患者感觉更有活力,并报告更好的性欲。无论是低剂量补充还是停止补充,副作用都是可逆的。一般而言,补充DHEA的副作用远不如T补充剂那么深刻。主要原因是,对于T补充,所有器官都暴露于相似的T-水平,而如前所述,补充DHEA时,每个器官仅需要尽可能多的DHEA底物。

进一步建议

雄性激素的评估现在在我们所有患者的中心是常规的,因为我们最近在文献中描述了一种新的,以前未知的PCOS表型,与大多数PCOS表型相反,其不是以高T为特征而是以低T为特征。在详细的调查中,我们确定这些患者的PCOS表型具有非常特定的年龄依赖性个体发育和临床表现。此外,它似乎比传统的PCOS更具治疗抗性,因为它在我们这样的三级生育中心比经典肥胖表型更常见

该表型的特征在于瘦(与经典PCOS相反,以躯干肥胖为特征),但在患者20年代中期至30年代早期仍然是超雄激素,其特征在于所有PCOS患者通常具有高AMH值。 。从20岁左右到30岁左右,受影响的女性,突然之间,随着年龄的增长,雄激素水平比AMH快得多(经典的PCOS同时下降更少)。因此,对于患者年龄和/或FSH水平,在这些患者中呈现的临床发现通常是不成比例的高AMH水平。在进一步研究中,他们证明了低T和特别低DHEAS。因此,很明显,他们突然的低雄激素血症本质上是肾上腺素。事实上,有令人信服的证据表明,导致低T的肾上腺损伤很可能是自身免疫性的,因为这些女性中有许多表现出其他自身免疫异常,尤其是抗甲状腺自身免疫

一旦这个PCOS表型被上述特征性发现所识别,我们就会惊讶于我们在中心患者群体中诊断低雄激素PCOS的频率。做出这种诊断是非常有益的,因为在这些患者中补充DHEA非常成功地使他们的卵巢“恢复活力”。它们通常是患者,其在先前的IVF周期中产生相对大的卵数但质量差,因此产生质量差的胚胎。通过适当的雄激素补充,它们的卵子和胚胎质量得到改善,并且由于它们甚至在较老的年龄时产生良好的卵子和胚胎数量,它们实现了令人惊讶的良好怀孕和活产率。

总结和结论

我们希望本简短摘要提供正确补充不孕妇女雄激素的指南,并解释这种治疗的合理性及其方法。我们认为雄激素补充剂对于所有低T(和/或高SHBG)的女性以及所有40岁以上的女性都是必不可少的。然而,雄激素补充剂也必须遵循适当的卵巢刺激,这必须避免任何事情。这可能对卵巢有抑制作用(即口服避孕药,拮抗剂等)。我们还建议使用FSH优势的高剂量促性腺激素刺激,但每天至少150IU的hMG,因为这些患者需要LH。

在女性年龄之后,可用卵母细胞和特别是可转移胚胎的数量是妊娠和活产机会的最重要的统计学预测因子。因此,我们强烈建议不要使用LFOR女性的温和刺激方案,以防胚胎培养至胚泡期(卵裂期胚胎会产生更大的累积妊娠机会),当然还有抗PGS,我们认为这是一种毫无价值的手术,尤其有害在LFOR女性中,因为它会导致丢弃完全正常的胚胎。

 

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韩晶: 135-3983-5229 李欣: 139-2955-2205 林丽: 138-0298-4966 李谊: 139-2235-2985